Ein immer wiederkehrendes Thema in der Sarkombiologie, wie auch bei vielen anderen Tumoren, ist die Beteiligung von Genen, die für chromatinmodifizierende Aktivitäten kodieren. Solche Gene sind häufige Ziele somatischer Mutationen bei Krebs und kodieren für Komponenten der SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF)-Nukleosom-Umstrukturierungskomplexe bei Säugetieren und der Polycomb-Proteingruppe (PcG). Während erstere vermutlich Nukleosomen umgestalten, um die Zugänglichkeit von Genen für die Transkriptionsmaschinerie zu erleichtern, unterdrücken PcG-Proteine selektiv die Genexpression durch die Bildung von Komplexen mit mehreren Untereinheiten, die als repressive Polycomb-Komplexe (PRCs) bezeichnet werden. Die Bedeutung der SWI/SNF-Untereinheit SS18 (die bei synovialen Sarkomen transloziert ist) sowie zahlreiche neuere Studien, die Veränderungen im PRC1.1-Komplexmitglied BCOR bei verschiedenen pädiatrischen Tumoren aufzeigen, unterstreichen die Bedeutung einer Störung der normalen epigenetischen Mechanismen bei Krebs. Wir fahren fort, die Rolle der Deregulierung von Polycomb-Targets bei Sarkomen zu verstehen, um die gemeinsamen molekularen Mechanismen der Onkogenese zu entschlüsseln.

Pädiatrische Sarkome sind in der Regel durch eine geringe Mutationslast gekennzeichnet. Durch chromosomale Translokationen entstehen onkogene Fusionsproteine, die als Haupttreiber des Krebses fungieren. Da sie tumorspezifisch sind und vermutlich eine grundlegende Rolle bei der Aufrechterhaltung des Tumors spielen, eignen sie sich hervorragend für gezielte Therapien. Dennoch ist nur für einige wenige Sarkom-Onkofusionen nachgewiesen worden, dass sie für eine kontinuierliche Sarkomzellproliferation in vitro erforderlich sind. Darüber hinaus ist die Auswirkung eines Onkofusionsentzugs in vivo in einem immunkompetenten Hintergrund noch weitgehend unbekannt. Unser Ziel ist es, den Bedarf verschiedener onkogener Genfusionen für die Aufrechterhaltung des Tumors in vitro und in vivo zu verstehen und Mechanismen zu untersuchen, die sie regulieren und die therapeutisch erforscht werden können.

Sarkome sind mit mehr als 50 genetisch unterschiedlichen Subtypen sehr vielfältig, und ihre Klassifizierung ändert sich ständig mit den rasch wachsenden molekularen Klassifikationen. Aufgrund der Schwierigkeit, diese heterogenen Krankheiten mit herkömmlichen Modellsystemen zu rekapitulieren, sind wesentliche therapeutische Fortschritte weitgehend ausgeblieben. Um diese Lücke zu schließen, generieren wir eine Reihe immunkompetenter Sarkom-Modelle, die auf der Elektroporation von Transposon-Vektoren in den Mausmuskel basieren (EPO-GEMMs-Technologie). Diese Modelle ermöglichen die Untersuchung des Zusammenwirkens genetischer Veränderungen, die Optimierung von Immuntherapien und das Verständnis der Mechanismen der Tumoraufrechterhaltung auf der Ebene einzelner Zellen.  Zur Unterstützung der klinischen Umsetzung erzeugen wir auch von Patienten stammende Xenogfts (PDXs) für pädiatrische Sarkome.